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Folding@home Perguntas Mais /Colocadas Questionadas pela/para a Imprensa
Nós reunimos muitas das questões colocadas pela imprensa e respondidas pelo Professor Pande num FAQ que podem ver em baixo
Como é que tudo isto começou/se formou?
Em 1999, comecei como professor na universidade de stanford, dirigindo uma equipa de pesquisa. De modo a podermos realmente puxar pelo limite do que poderíamos alcançar pelo meu grupo de pesquisa, tornou-se claro que seria necessário que fizéssemos algo acerca da capacidade de processamento computacional para efectuar a nossa pesquisa de interesse.
Um dos primeiros desafios foi desenvolver uma forma de eficientemente usar a computação distribuída para o nosso estudo. Nem todos os problemas era específicos para a computação distribuída e o nosso estava mesmo á superfície, ou seja nada aconselhado. Contudo, depois do desenvolvimento de alguns novos algoritmos, descobrimos uma técnica que nos permitiu usar a computação distribuída para fazer alguns avanços significativos no que estávamos a fazer.
O que é a computação distribuída?
Mesmo naquela altura, os cálculos que queríamos fazer iriam levar aproximadamente um milhão de dias num processador bastante rápido. Pareceu-nos apenas natural que conseguíamos acabar em apenas 10 dias se tivéssemos acesso a cem mil processadores. Desta forma e através da computação distribuída, conseguimos correr pedaços da simulação através de computadores ligados “á rede” para acelerar os resultados.
Porque não usar simplesmente um super computador?
Um super processador aloja/tem cerca de cinco mil processadores mas cada um deles separadamente é incrivelmente muito mais lento que um processador existente nas maquinas existentes hoje em dia. Alem de que nunca temos um supercomputador para uso próprio, pois estás a partilhar os processadores. Então o poder em termos de performance “bruta” em comparação com o que fazemos com o folding@home é cerca de mil vezes mais lento.
Como é que começaram a trabalhar com a Sony? Aproximou-se deles ou foi o contrário?
A Sony é que veio ter connosco (algumas pessoas da própria sony estavam interessadas numa colaboração antes de virem falar connosco), mas estávamos também a estudar a hipótese de vir a trabalhar com eles, alias foi mais fácil para eles contactarem-me do que ao contrario.
O que é que o F@H faz?
A maior parte das pessoas irá assumir que a pesquisa que estão a realizar será muito complicada para compreender perfeitamente. No interesse de deixar as pessoas ficarem interessadas neste projecto, é possível explica-la em termos leigos?
O nosso trabalho centra-se em volta das proteínas. Desta forma, é natura que se procure/se questione “o que são proteínas e como é que elas se “enrolam””?
As proteínas são os cavalos de trabalho da biologia, as suas “nanomaquinas”.
Antes que as proteínas possam realizar a sua função bioquímica, elas impressionantemente “montam-se”/constroem-se a elas próprias, ou enrolam-se. O processo do enrolamento de proteínas, embora critico e fundamental para virtualmente toda a biologia, permanece um mistério. A acrescentar, talvez não surpreendentemente, quando as proteínas não se enrolam correctamente (i.e. “misfold”), podem surgir vários efeitos graves, incluindo algumas doenlas conhecidas como a Alzheimer, a doença das vacas loucas ou BSE, CJD, ALS e a doença de Parkinson.
Tendo dito isso o que é que o F@H faz?
O Folding@home é um projecto de computação distribuída que estuda o enrolamento das proteínas, o enrolamento incorrecto, a agregação e as doenças dai derivadas. Usamos novos métodos computacionais e um sistema em larga escala de computação distribuída, para simular timescales/ escalas de tempo, centenas a milhões de vezes maiores do que anteriormente conseguido alcançar. Isto permitiu-nos simular com precisão o enrolamento de proteínas pela primeira vez, e agora estudar e examinar doenças relacionas com o enrolamento das mesmas.
Existem algumas grandes desvantagens em conduzir a pesquisa desta forma?
Existem sempre prós e contras derivadas dos diferentes estilos de pesquisa. Se alguém doasse alguns biliões de dólares para a universidade de Stanford para recursos informáticos, seria possível construir uma fonte de processamento comparável com o Folding@home. Contudo, isto não e possível, e dentro de um orçamento mais realista, a computação distribuída é um dos métodos mais eficientes de construir um supercomputador desta enorme escala.
Que benefícios podem trazer estas simulações do enrolamento de proteínas?
Com simulações, uma pessoa pode estudar os aspectos envolvidos no enrolamento e o enrolamento indevido(e doenças relacionadas) que nenhuma pessoa antes seria capaz de experimentar e ou testar por si só. Simulações não substituem a experimentação/teste, mas podem ser uma ferramenta critica e bastante útil que pode ir muito alem do que uma única pessoa sozinha pode fazer num laboratório. Estamos deste modo a combinar as simulação com testes de laboratório(feitos tanto no meu laboratório como no dos colaboradores). Trabalhando juntos, podemos largamente expandir as fronteiras do que era anteriormente considerado como sendo impossível á apenas um ano ou dois.
O quão correctas são as previsões do Folding@home?
Estamos constantemente a testar os resultados do F@H e a sua exactidão, pois este é um aspecto critico/importante do nosso trabalho – fazer previsões relevantes para cada experiência efectuada.
Existe algum custo para os doadores?
Nos não cobramos pelo nosso software ou nada parecido. Os doadores já têm que comprar os seus computadores, mas adicionalmente nos não cobramos nada – eles estão a doar um grande recurso para nos e como tal não existe razão para pedir-lhes mais por isso.
O Esforço do Folding@home no desenvolvimento de novas drogas/medicação
E acerca do vosso trabalho no desenvolvimento/concepção de nova medicação?
Á medida que o nosso trabalho vai evoluindo, temos começado já a pensar/visualizar, os próximos passos a tomar no que toca á criação de drogas/medicação através da concepção de medicação/drogas assistida por computadores. O nosso trabalho foca a construção/criação de um pipeline completo através de novos métodos de docking (trabalho realizado por Kim Branson no laboratório Pande) de forma a filtrar mais de um milhão de moléculas para cerca de 100 a 1000 moléculas usando depois o método de energia livre(trabalho realizado por Guha Jayachandran, Michael Shirts, e John Chodera no laboratório Pande) e filtrar ainda mais para cerca de10 a 100 moléculas de forma a criar uma dosagem experimental( a ser feito neste momento por Kim Branson no Laboratório Pande em colaboração com outros laboratórios)
Como é que o F@H está a ser usado para implementar a concepção de medicação/drogas assistida por computador?
Os dois problemas/erros mais críticos na concepção de medicação assistida por computador é a velocidade e exactidão do mesmo. Normalmente, qualquer pessoa tem que trocar a velocidade pela exactidão ou vice-versa quando usamos a concepção assistida por computador ou seja usar um método computacional mais eficiente como é o caso do Docking, com o custo de alguma exactidão, ou usar um método de computação mais pesado a nível de recursos como é o caso de calculo de energias livres, tendo como custo final a lentidão dos resultados. Com a computação distribuída e um conjunto complementar de métodos (tanto docking como o calculo de energias livres), conseguimos ter ambos, o resultado é a rápida devolução de resultados e a grande exactidão dos mesmos. A computação distribuída é o aspecto chave para isto, pois permite-nos fazer cálculos que de outra forma seriam impossíveis.
Exemplos específicos são óptimos, e se tiver algumas fotografias a acompanhar seria melhor ainda.
Nos temos alguns trabalhos publicados nesta área(ver o trabalho FKBP feito por Shirts e Jaychandran), mas muito do que nos faz ficar mais empolgados/excitados/contentes ainda não foi publicado. As nossas áreas de interesse na concepção de drogas/medicação são maioritariamente três: cytokine – inibição de interacção do receptor de cytokine e o desenvolvimento de novos inibidores chaperone, assim como novos antibióticos destinados a alguns ribossomas
O que é que já fez até agora?
Que benefícios podem trazer estas simulações do enrolamento de proteínas?
Com simulações, uma pessoa pode estudar os aspectos envolvidos no enrolamento e o enrolamento indevido (e doenças relacionadas) que nenhuma pessoa antes seria capaz de experimentar e ou testar por si só. Simulações não substituem a experimentação/teste, mas podem ser uma ferramenta crítica e bastante útil que pode ir muito alem do que uma única pessoa sozinha pode fazer num laboratório. Estamos deste modo a combinar as simulações com testes de laboratório (feitos tanto no meu laboratório como no dos colaboradores). Trabalhando juntos, podemos largamente expandir as fronteiras do que era anteriormente considerado como sendo impossível á apenas um ano ou dois.
Como é que podem ter a certeza que estas simulações são exactas?
Nós testamos constantemente os resultados do F@H de forma a comprovar a sua exactidão, uma vez que este é um aspecto importante do nosso trabalho, fazer previsões relevantes para experiências/para serem experimentadas.
Se são de facto exactas, o que é que lhe indicam, e que acção pode tomar como resultado das mesmas?
Nós temos um acoplamento apertado entre as simulações e as experiências, novas simulações levam a novas experiências o que nos leva a novas simulações. Com este processo, esperamos primeiramente ganhar uma melhor compreensão do enrolamento e do incorrecto enrolamento, e depois aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas medicações e outro tipo de terapêutica.
Que avanços é que já fez na sua pesquisa desde que o projecto Folding@home começou?
Fomos capazes de estender ainda mais a barreira para a simulação, por diversas ordens de magnitude, e usamo-las para fazer avanços no nosso conhecimento do enrolamento de proteínas, o enrolamento incorrecto das mesmas e doenças relacionadas. Verifica
aqui o que os outros têm dito de nós.
Quanto mais tempo planeia correr o Folding@home? Vamos dar uma vista de olhos daqui a 5 anos o que é que espera ter alcançado?
O objectivo dos primeiros 5 anos era fazer um avanço signicativo na compreensão do enrolamento. O meu objectivo nos próximos 5 anos é de ter feito um avanço bastante significativo na compreensão do que leva ao enrolamento indevido e das doenças relacionadas (i.e. Alzheimer). Temos ainda 4 anos restantes e sinto que estamos no caminho certo.
Pode resumir algumas das descobertas mais importantes que resultaram do F@H?
Isso é sempre algo difícil de fazer(é como perguntar a alguém com mais ou menos 50 filhos quais os seus favoritos), mas fica aqui um exemplo. Vê
aqui para mais detalhes e as descobertas a que me refiro
Simulação de enrolamento de proteínas com aceitação quantitativa e experimentação.
Enquanto que o jornal #1 (Shirts e Pande, Ciência, 2000) começou a lista de varias publicações, o jornal #8 (Snow et al, Natureza, 2002) foi importante uma vez que foi a primeira vez que experimentação e simulação puderam realmente coincidir nesta espécie de “moda” quantitativa. Foi um teste a vários aspectos do F@h e acabou com bons resultados quantitativamente falando. O jornal#7 é outro bom exemplo disso, quando comparamos métodos de experimentação múltipla. Este trabalho desde cedo tem sido seguido por outros de forma a entendermos melhor o enrolamento, incluindo o enrolamento in vitro (53,49,45,42,37,35,33,24,23,22,19 entre outros) e modelos de in vivo (#50 #36).
Metodologia da criação/desenvolvimento de novas drogas/medicamentos.
Temos também alargado os limites do que conseguimos fazer com o desenvolvimento de medicamentos assistido por computador(método no numero #29, resultados no numero #31 e #43, onde demonstramos que os nossos métodos eram bastante exactos, tendo em vista a relevância no campo farmacêutico).
Nova metodologia para simular o enrolamento em redes distribuídas.
Temos também feito grandes esforços de forma a aumentar as caracteriscitas e métodos de forma a levar o F@H a fazer cada vez mais e mais. Isto inclui os números #54,#49, #46,#40,#32,#27,#26,#19 entre outros.
Aplicações em doenças.
Grande parte do trabalho excitante esta ainda sobre revisão(acho que isto se deve que para um cientista leva ~1 ano para rever/publicar o projecto), contudo alguns pontos do que já foi publicado inclui o nosso trabalho com doenças como o cancro (numero #39 e #20) a fusão lipida, relevante para a infecção viral(numero #41 #47 #51)
O que são proteínas e porque é que necessitam de serem enroladas?
Elas são as nano maquinas da natureza. As proteínas são molécula que o corpo utiliza para fazer tudo. Elas servem como catalisadores para acelerar os laços químicos que podem levar biliões de anos a formarem-se quando feitos por outra maquinaria biológica. Desta forma sempre que algo necessita ser feito biologicamente, as probabilidades indicam, que as proteínas estão envolvidas. Todas elas têm diferentes funções, algumas são como tesouras, outras servem para criar laços. Se pensar sobre o uso e a necessidade de criar nano maquinas hoje em dia, a biologia já teria inventado algo parecido á milhões de anos atrás. É espantoso como elas trabalham tão bem juntamente com o corpo.
O que acontece quando o processo não funciona?
Quando as proteínas não enrolam correctamente, é ai que os problemas ocorrem. Existem varias formas de isto ocorrer. O humano pode estar com uma proteína em falta, como é o caso da cystic fibrosis. O que é ainda mais prevalecente é existirem classes completas de doenças que se julgava não estarem relacionas, como é o caso da BSE (doença das vacas loucas), Alzheimer, Parkinson, tipos de cancro e ALS, que estão todas relacionadas com o enrolamento incorrecto das proteínas.
E a desunião não só torna as moléculas tóxicas e perigosas mas as proteínas enroladas incorrectamente recrutam outras proteínas ficando estas ultimas tóxicas.
Ultimas descobertas no campo da bioquímica?
A ligação entre a biologia e a nano tecnologia é bastante interessante/excitante e por décadas tem sido um sonho de ser capaz de racionalmente criar/desenvolver drogas/medicamentos. O que eu quero dizer é tu crias uma ponte e os carros passam sobre ela ai sabes que ela funciona. A forma como criamos uma droga/medicamento, usando a analogia da ponte, nos criamos uma ponte, enviamos alguns ratos sobre ela e verificamos se eles sobrevivem, experimentamos em humanos que querem realmente passar a ponte. A pesquisa é ainda muito empírica. O sonho é criar moléculas da mesmo forma que criamos objectos macroscópicos. Parece fácil, mas sendo objectos tão pequenos(moléculas), temos que ser muito, mas mesmo muito exactos e é um processo bastante exigente computacionalmente.
Folding@home na PS3
Como é que a Playstation 3 ficou envolvida?
Mesmo com o nosso programa F@H para PC’s, existem certos calculus, que mesmo com a quantidade de computadores que temos, levariam cerca de 18 meses para serem concluidos. Quando vi as características da PS3 quando saíram, eu sabia que podia ter bastante potencial para o tipo de simulações que necessitamos. Trabalhámos com a Sony e os primeiros testes mostraram uma melhoria de mais de 20x a nível de velocidade.
O que é que o jogador ganha com isso?
É uma visualização da dinâmica da simulação que irá ver em tempo real. Trabalhamos com a sony para fazer simulações visualmente apelativas e mais a pensar no que os jogadores iriam ver de forma a torna-los interessados no programa. Temos também equipas de utilizadores da PS3, um conceito bastante antigo da computação distribuída, que serve como uma espécie de competição. Nos mantemos debaixo de olho quantas computações o computador de certo user fez e oferecemos um leader board. Temos também em conta os pontos da equipa
Quais são os objectivos com o programa?
Conseguimos lidar com o processamento de cerca de dois milhões de PS3’s mas neste momento temos apenas cerca de 30.000 a foldar. Temos a esperança de ser capazes de conseguir com que os donos de mais PS3’s fiquem envolvidos de forma a podermos fazer mais previsões experimentais. É difícil saber quanto tempo vai demorar para surgir alguma terapêutica para algumas doenças. Podemos estar próximos ou a mil anos de distancia, mas a computação distribuída vai ajudar a acelerar o processo.
Existe alguma coisa na PlayStation3 que a torna especial para esta tarefa ou o projecto poderia correr na Xbox 360 também? Tem alguns planos para expandir o projecto?
Existem vários aspectos que fazem a PS3 especial/adequada para esta tarefa. Primeiramente ela é poderosa, o seu processador principal- O processador Cell – é bastante poderoso. De facto, conseguimos um aumento de cerca de 20x mais velocidade relativamente ao PC. Não é 20% mas sim 20 vezes i.e. um aumento de 2000% sobre o processamento de um pc típico. Esse tipo de velocidade não pode ser encontrado nos PC’s ou no processador central da Xbox.
Segundo o ambiente de uma consola e muito uniforme, o que torna mais fácil para nos dar assistência e mais fácil para as pessoas correrem o F@H. De facto, a versão PS3 requer apenas um clique para correr. Seria impossível fazer isso no PC.
Finalmente, os gráficos/visualização da PS3 não e algo que pudéssemos fazer no PC. As consolas de jogos puxam o limite de visualização em termos de jogos, e é óptimo poder ter essa vantagem no Folding@Home.
